Этиологическими факторами наследственных болезней являются геномные, хромосомные и генные мутации.

Заболевания,
связанные с геномными
(изменение числа хромосом) и хромосомными
изменения структуры хромосом) мутациями,
называются хромосомными болезнями.
Характерная черта хромосомного дисбаланса -
множественность пороков развития,
затрагивающих разные органы и системы
(черепно-лицевые дизморфии, пороки
развития скелета, сердечно-сосудистой,
нервной и мочеполовой систем).

у
человека обнаружено только З типа
геномных мутаций: тетраплоидия,
триплоидия и анеуплоидия.
из всех вариантов анеуплоидий встречаются
только трисомии по аутосомам, полисомии по
половым хромосомам (три-, тетра- и
пентасомии),
из моносомий встречается только моносомия X.
из хромосомных мутаций у человека
обнаружены все их типы (делеции, дупликации,
инверсии, транслокации).

Типы хромосомных мутаций: числовые и структурные. Возможны в половых и соматических клетках.

Числовые мутации –
добавочные хромосомы (трисомии)
отсутствие одной или части хромосом (моносомии).
увеличение на полный гаплоидный набор хромосом
(три, тетраплоидии)
Структурные изменения –
делеция –утрата части хромосомы из-за 2-х
разрывов и одного воссоединения Х с утратой
сегмента,
дупликация – удвоение сегмента хромосомы
(полиплоидность по данному сегменту),
Инверсия – поворот участка Х на 180 гр. и
воссоединение разорванных концов в новом
порядке,
транслокация – обмен сегментов между
хромосомами

Транслокация реципрокная (взаимная) без
потери участков вовлечённых в неё хромосом
называется сбалансированной, не вызывает
патологических явлении у носителя.
В результате сложных механизмов
кроссинговера и редукции числа хромосом при
образовании гамет у носителей
сбалансированных транслокаций и инверсий
могут образовываться несбалансированные
гаметы, т.е. гаметы с частичной дисомией, или с
частичной нуллисомией, либо с той и другой
аномалией из разных участков (в норме каждая
гамета моносомна).

Робертсоновские транслокации. - транслокация между
двумя акроцентрическими хромосомами с потерей их
коротких плеч приводит к образованию одной
метацентрической хромосомы вместо двух
акроцентрических. их носители имеют моносомию по
коротким плечам двух акроцентрических хромосом, но
здоровы.
В случае концевых делеций в обоих плечах хромосомы
возникает кольцевая хромосома. У индивида,
унаследовавшего кольцевую хромосому от одного из
родителей, будет частичная моносомия по двум
концевым участкам хромосомы.
Явление однородительских дисомий-
у таких индивидов число хромосом по всем парам
нормальное, но одна пара представлена хромосомами от
одного и того же родителя, может происходить
гомозиготизация по рецессивным патологическим генам,
т.е. рецессивная болезнь будет получена от одного
родителя. по некоторым хромосомам однородительские
дисомий приводят к синдромам или внутриутробной
задержке роста плода.

КЛАССИФИКАЦИЯ хромосомных заболеваний основана на нескольких принципах

a) Этиологический, т.е. характеристика
хромосомной или геномной мутации:
I. Хромосомные болезни, связанные с
аномалиями числа хромосом при сохранении их
структуры.
1) обусловленные числовыми аномалиями
половых (Х и У) хромосом (болезни
Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера).
2) обусловленные числовыми аномалиями
аутосом (синдромы Дауна, Патау, Эдвардса).
3) обусловленные увеличением кратности
полного гаплоидного набора хромосомполиплодии.

II. Хромосомные болезни, обусловленные
структурными перестройками хромосом.
Виды хромосомных аберраций:
1) Транслокации - перенос участка хромосомы.
2) Инверсии - разворот участка хромосомы на
1800.
3) Делеции - отрыв участка хромосомы.
4) Дупликации - удвоение участка или целой
хромосомы.

Определение типа клеток, в которых возникла мутация (в
гаметах или зиготе):
Гаметические мутации ведут к полным формам
хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки
несут унаследованную с гаметой хромосомную
аномалию.
Соматические мутации - если аномалия возникает в
зиготе или на ранних стадиях дробления, при этом
развивается организм с клетками разной хромосомной
конституции (два типа и более). Это явление
называется мозаицизм, а формы хромосомных
болезней - мозаичными. Для того, чтобы мозаичная
форма по клинической картине совпадала с полной,
необходимо иметь не менее 10% клеток с аномальным
набором.
c) Время возникновения мутации (в поколении):
- Спорадические случаи - мутация возникла заново в
гаметах здоровых родителей или на стадии зиготы.
- Наследуемые (семейные) формы - когда родители уже
имели подобную аномалию.

О наследуемых хромосомных болезнях говорят в тех
случаях, когда мутация имеется в клетках родителя,
в том числе и в гонадах.
Это могут быть и случаи трисомии. Например, у
индивидов с синдромами Дауна и трипло-Х образуются
гаметы двух типов - нормальные и дисомные. Такое
происхождение дисомных гамет - следствие
вторичного нерасхождения, т.е. нерасхождения
хромосом у индивида с трисомией.
Большая часть наследуемых случаев хромосомных
болезней связана с наличием у здоровых родителей
робертсоновских транслокаций, сбалансированных
реципрокных транслокаций между двумя (реже более)
хромосомами и инверсий.
Клинически значимые хромосомные аномалии в этих
случаях возникли в связи со сложными перестройками
хромосом в процессе мейоза (конъюгация,
кроссинговер).

Летальный или дизморфогенетический эффект
хромосомных аномалий обнаруживается на всех
стадиях внутриутробного онтогенеза (имплантация,
эмбриогенез, органогенез, рост и развитие плода).
Суммарный вклад хромосомных аномалий во
внутриутробную гибель (после имплантации) у
человека составляет 45%.
Среди перинатально погибших плодов частота
хромосомных аномалий составляет 6%.
Хромосомные аномалии возникают в соматических
клетках постоянно с невысокой частотой (около
2%). В норме такие клетки элиминируются
иммунной системой.
Однако в некоторых случаях (активация онкогенов
при транслокациях, делециях) хромосомные
аномалии являются причиной злокачественного
роста.

для точной диагностики хромосомной болезни необходимо определить:

1)
2)
3)
4)
тип мутации;
вовлечённую в процесс хромосому;
форму (полная или мозаичная);
вид болезни (спорадический случай или
наследуемая форма).
Такая диагностика возможна только при
цитогенетическом исследовании, проводимом у
пациента, а иногда и у его родителей и сибсов.

Главные эффекты хромосомных аномалий
проявляются в двух связанных между
собой вариантах: летальности и
врождённых пороках развития.
Имеются убедительные свидетельства
тому, что патологическая роль
хромосомных аномалий начинает
проявляться уже со стадии зиготы.

Множественные
врождённые пороки развития
как главное фенотипическое проявление
хромосомных болезней формируются в раннем
эмбриогенезе, поэтому к периоду
постнатального онтогенеза все основные
пороки развития уже налицо (кроме пороков
развития половых органов).
Раннее и множественное поражение систем
организма объясняет некоторую общность
клинической картины разных хромосомных
болезней.
Степень отклонений в развитии организма
зависит от качественной и количественной
характеристики унаследованной хромосомной
аномалии.

Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18 пары) Кариотип 47 ХХ или ХУ, 18+. Соотношение полов - МI: Ж3. Частота - 1: 8 000 н/д.

долихоцефалия, низко посаженные деформированные уши,
выступающий затылок, высокое небо, микрогнатия,
короткие глазные щели, незаращение губы и неба,
микростомия;
врожденные пороки сердца (ДМЖП, ОАП);
гипоплазия скелетной мускулатуры и подкожной жировой
ткани;
грудная клетка короткая и широкая;
аномальное развитие стопы (конская стопа,«стопа-качалка»,
деформация пальцев, гипоплазия ногтей), поперечная
ладонная складка, дисплазия тазобедренных суставов;
множественные пороки развития внутренних органов (ВПС,
диафрагмальные грыжи, подковообразная почка,
крипторхизм, паховая, пупочная грыжи),
Погибают в возрасте до 3-5 месяцев, в редких случаях
доживают до 5 лет.

Болезнь Дауна (синдром трисомии 21 пары, монголизм)
Кариотип 47 ХХ или 47 ХУ, 21+. Соотношение полов - МI: ЖI. Частота
- 1: 700-800.
(брахицефалия, круглое лицо, макроглоссия и открытый рот, эпикант,
гипертелоризм, широкая переносица, «карпий рот», косоглазие).

Цитогенетические варианты синдрома Дауна
разнообразны.
основую долю (94-95%) составляют случаи
простой полной трисомии 21 как следствие
нерасхождения хромосом в мейозе. При этом
материнский вклад нерасхождения в эти
гаметические формы болезни составляет
80%, а отцовский - только 20%. Причины
такой разницы неясны.
Небольшая (около 2%) доля детей с
синдромом Дауна имеет мозаичные формы
D7+21/46). Примерно 3-4% больных с
синдромом Дауна имеют транслокационную
форму трисомии по типу робертсоновских
транслокаций между акроцентриками (D/21
и G/21).
Почти 50% транслокационных форм
наследуется от родителей-носителей и 50%
- транслокации, возникшие de novo.

Клиническая симптоматика синдрома Дауна разнообразна

врождённые пороки развития, нарушения
постнатального развития нервной системы,
вторичный иммунодефицит и др. мышечная
гипотония в сочетании с разболтанностью
суставов, клинодактилия, характерные изменения
дерматоглифики (четырёхпальцевая, или
«обезьянья», складка на ладони, две кожные
складки вместо трёх на мизинце, высокое
положение трирадиуса и др.).
Дети с синдромом Дауна рождаются с
пренатальной гипоплазией
Врождённые пороки внутренних органов,
сниженная приспособленность детей с синдромом
Дауна часто приводят к летальному исходу в
первые 5 лет.

Микрофтальм, эпикант

Микрофтальм
, эпикант

10 признаков для постановки диагноза, наличие 4-5 из которых достоверно указывает на синдром Дауна:

1) уплощение профиля лица (90%);
2) отсутствие сосательного рефлекса (85%);
3) мышечная гипотония (80%);
4) монголоидный разрез глаз (80%);
5) избыток кожи на шее (80%);
6) разболтанность суставов (80%);
7) диспластичный таз G0%);
8) диспластичные (деформированные) ушные раковины D0%);
9) клинодактилия мизинца F0%);
10) четырёхпальцевая сгибательная складка (поперечная линия)
на ладони D0%).
Большое значение для диагностики имеет динамика физического
и умственного развития ребёнка. При синдроме Дауна и то и
другое задерживается.
Рост взрослых больных на 20 см ниже среднего.
Задержка в умственном развитии достигает имбецильности, если
не применяются специальные методы обучения.

Лечебная помощь детям с синдромом Дауна
многопланова и неспецифична.
Врождённые пороки сердца устраняют
оперативно. Постоянно проводится
общеукрепляющее лечение. Питание должно
быть полноценным. Необходимы внимательный
уход за больным ребёнком, защита от действия
вредных факторов окружающей среды
(простуда, инфекции).
Многие больные с трисомией 21 теперь
способны вести самостоятельную жизнь,
овладевают неслож ными профессиями, создают
семьи.

Синдром Патау (синдром трисомии 13 пары) Кариотип 47 ХХ или ХУ, 13+. Среди больных преобладают девочки. Частота 1:10 000 н/д.

Цитогенетические варианты

Простая полная трисомия 13 как следствие
нерасхождения хромосом в мейозе у одного из
родителей (главным образом у матери)
встречается у 80-85% больных.
Остальные случаи обусловлены передачей
дополнительной хромосомы (точнее, её длинного
плеча) в робертсоновских транслокациях типа
D/13 и G/13.
другие цитогенетические варианты (мозаицизм,
изохромосома, неробертсоновские транслокации),
но они встречаются крайне редко.
Клиническая и патологоанатомическая картина
простых трисомных форм и транслокационных не
различается.

Дети рождаются обычно в срок, но с истинной пренатальной гипоплазией. Наблюдается высокая младенческая смертность (до 90% детей). Часть поги

Дети рождаются обычно в срок, но с истинной
пренатальной гипоплазией. Наблюдается высокая
младенческая смертность (до 90% детей). Часть
погибает внутриутробно.
микроцефалия; аплазия мозолистого
тела, гипоплазия мозжечка,
микрофтальм, анофтальмия;
незаращение верхней губы и неба;
полидактилия, поперечная ладонная
складка, повышенная гибкость суставо
врожденные пороки сердца
аномалии почек
пороки развития органов пищеварения
(незавершенный поворот кишечника,
дивертикул Меккеля);
ушные раковины неправильной форм
низко расположены;
крипторхизм, гипоплазия наружных
половых органов, гипоспадия у
мальчиков, удвоение матки и
влагалища,
- апноэ; - судорожный синдром.

Клиническая диагностика синдрома Патау
основывается на сочетании характерных пороков
развития. При подозрении на синдром Патау
показано УЗИ всех внутренних органов.
В связи с тяжёлыми врождёнными пороками
развития большинство детей с синдромом Патау
умирают в первые недели или месяцы (95% - до I
года). Однако некоторые больные живут несколько
лет.
Другие синдромы врождённых пороков развития
(синдромы Меккеля и Мора,
тригоноцефалия
Опитца) по отдельным признакам совпадают с
синдромом
Патау. Решающий фактор в
диагностике - исследование хромосом.
Цитогенетическое исследование показано во всех
случаях, в том числе у умерших детей. Точный
цитогенетический диагноз необходим для прогноза
здоровья будущих детей в семье.

Трисомия 8

Среди
новорождённых трисомия 8 встречается
с частотой не более чем 1:5000, преобладают
больные мальчики (соотношение мальчиков и
девочек 5:2).
Большинство описанных случаев (около 90%)
относится к мозаичным формам.
Трисомия 8 - результат вновь возникшей
мутации (нерасхождение хромосом) на ранних
стадиях бластулы, за исключением редких
случаев новой мутации в гаметогенезе.
Различий в клинической картине полных и
мозаичных форм не выявлено. Тяжесть
клинической картины широко варьирует.

Для болезни наиболее характерны
отклонения в строении лица, пороки опорно-двигательного
аппарата и мочевой системы, выступающий лоб, косоглазие,
эпикант, глубоко посаженные глаза, гипертелоризм глаз и
сосков, высокое нёбо (иногда расщелина), толстые губы,
вывернутая нижняя губа, большие ушные раковины с толстой
мочкой, контрактуры суставов, камптодактилия, аплазия
надколенника, глубокие борозды между межпальцевыми
подушечками, четырёхпальцевая складка, аномалии ануса.
При УЗИ выявляются аномалии позвоночника (добавочные
позвонки, неполное закрытие позвоночного канала), аномалии
формы и положения ребер или добавочные ребра.
У новорождённых встречается от 5 до 15 симптомов и более.
При трисомии 8 прогноз физического, психического развития и
жизни неблагоприятный, хотя описаны пациенты в возрасте 17
лет. Со временем у больных проявляются умственная
отсталость, гидроцефалия, паховая грыжа, новые контрактуры,
аплазия мозолистого тела, новые изменения скелета (кифоз,
сколиоз, аномалии тазобедренного сустава, узкий таз, узкие
плечи).

Полисомии по половым хромосомам

Это большая группа хромосомных болезней,
представленная различными комбинациями
дополнительных Х- или Y-хромосом, а в случаях
мозаицизма - комбинациями разных клонов.
Общая частота полисомий по Х- или Yхромосомам среди новорождённых составляет
1,5:1000-2:1000.
В основном это полисомий XXX, XXY и XYY.
Мозаичные формы составляют примерно 25%.

Болезни, обусловленные увеличением кратности полного гаплоидного набора хромосом - полиплоидии.

У человека обнаружена только три типа геномных мутаций:
тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия.
При триплоидии кариотип у мужчин - 69 ХХУ, у женщин - 69
ХХХ.
На полиплоидию приходится около 22,6% всех
спонтанных абортов. Беременность плодом с триплоидией
часто осложнается токсикозом II половины,
сопровождается повышением уровня хорионического
гонадотропина.
Клиническая диагностика:
1. пренатальная гипоплазия (отставание на 6-7 недель
развития по сравнению с нормальными сроками);
2. внешние признаки: микрофтальмия, расщелина губы и
неба, низко расположенные деформированные ушные
раковины, гипертелоризм, синдактилия пальцев кистей,
гидроцефалия;
3. множественные пороки развития внутренних органов.

Синдром триппо-Х D7.ХХХ)

Среди новорождённых девочек частота синдрома составляет
1:1000. Женщины с кариотипом XXX в полном или мозаичном
варианте имеют в основном нормальное физическое и
психическое развитие.
Чаще всего такие индивиды выявляются случайно при
обследовании. Это объясняется тем, что в клетках две Ххромосомы гетерохроматинизированы (два тельца полового
хроматина) и лишь одна, как и у нормальной женщины,
функционирует.
Как правило, у женщины с кариотипом XXX не отмечается
отклонений в половом развитии, такие индивиды имеют
нормальную плодовитость, хотя риск хромосомных нарушений у
потомства и спонтанных абортов повышен. Интеллектуальное
развитие нормальное или на нижней границе нормы. Лишь у
некоторых женщин с трипло-Х отмечаются нарушения
репродуктивной функции (вторичная аменорея, дисменорея,
ранняя менопауза и др.).
С увеличением числа дополнительных Х-хромосом нарастает
степень отклонения от нормы. У женщин с тетра- и пентасомией
описаны отклонения в умственном развитии, черепно-лицевые
дизморфии, аномалии зубов, скелета и половых органов. Однако
женщины даже с тетрасомией по Х-хромосоме имеют потомство.

Синдром Клайнфельтера 47,ХХУ Болеют только мужчины. Частота - 1:10 000 новорожд

- высокий рост
- непропорционально
длинные конечности
(долихомелия)
- гипоплазия яичек (99%) и
полового члена (41%)
- половой инфантилизм
(70%), нарушение
сперматогенеза (100%),
бесплодие
- склонность к ожирению (по
женскому типу),
гинекомастия (55%)
- снижение интеллекта,
умственная отсталость (10%)

Синдром Шерешевского-Тернера 45, Х Болеют только женщины. Частота - 1:10 000 новорожд.

Имеются три группы отклонений:

1) гипогонадизм (половой инфантилизм)
выявляется в пубертатном периоде, аменорея в
96%, бесплодие - более 96-99%.
2) врожденные соматические пороки развития:
- аномалии мочевой системы (подковообразная почка,
удвоение почек и мочевыводящих путей) - 43-60%
- умственная отсталость - 18-50%
- аномалии сердечно-сосудистой системы (ВПР коарктация) - 43%
- нарушение слуха - 40-53%
- нарушение зрения - 22%
3) низкий рост, при этом: короткое туловище - 97%,
короткая шея - 71%, крыловидная складка на шее
(птеригиум) - 53%, низкий рост волос на затылке 73%.

Лечение больных с синдромом
Шерешевского-Тернера комплексное:
1) реконструктивная хирургия
(врождённые пороки внутренних
органов);
2) пластическая хирургия (удаление
крыловидных складок и т.п.);
3) гормональное (эстрогены, гормон
роста);
4) психотерапевтическое.

Хромосомные аберрации (структурные нарушения)

Транслокации - перенос участка из одной
хромосомы в другую или в другое место этой же
хромосомы.
Исходы - гибель, ВПР, высокий риск рождения
больных детей. Например, слияние 2-х хромосом
в одну (синдром Дауна) - 21 хромосома с 14-ой
или 15-ой.
Инверсия - при разрыве хромосомы в двух
местах освобожденный участок разворачивается
на 180% и вновь встает на прежнее место.
Исходы - спонтанные аборты, множественные ВПР,
малые аномалии развития, умственная
отсталость, без аномалий.
Делеция - исчезновение оторванной части
хромосом.

Фенотипические проявления любых аутосомных
делеционных синдромов состоят из двух групп аномалий:
1) неспецифические находки, общие для многих
различных форм частичных аутосомных анеуплоидии
(задержка пренатального развития, микроцефалия,
гипертелоризм, эпикант, низко распололженные уши,
микрогнатия, клинодактилия и т. д.);
2) комбинация более характерных находок, типичных для
данного синдрома. Наиболее подходящее объяснение
неспецифических находок (большинство из которых не
имеют клинического значения) - неспецифические
эффекты аутосомного дисбаланса как такового, а не
результаты делеций или дупликаций специфических
локусов.
Хромосомные синдромы, обусловленные частичными
анеуплоидиями, отражают общие характеристики
хромосомных болезней: врождённый характер нарушений
морфогенеза (врождённые пороки развития, дизморфии),
нарушение постнатального онтогенеза, тяжесть
клинической картины, сокращенная продолжительность
жизни.

Синдром Лежена (синдром «кошачьего крика») Кариотип 46 ХХ или ХУ, 5р-. Соотношение полов - МI: ЖI. Частота - 1:40 - 50 тыс. новорожденных

- специфический плач, напоминающий «кошачье мяуканье»;
- низкая масса при рождении; умственное или физическое
недоразвитие;
- микроцефалия, птоз, низкое расположение и деформация ушных
раковин, кожные складки впереди уха, гипертелоризм, эпикант,
антимонголоидный разрез глаз, лунообразное лицо;
- мышечная гипотония; - грыжи, расхождение прямых мышц
живота;
- врождённые пороки сердца и некоторых других внутренних
органов, изменения костно-мышечной системы (синдактилия стоп,
клинодактилия V пальца кисти, косолапость,плоскостопие,
«обезьянья складка»;).
большинство детей умирает в раннем возрасте.

Синдром Вольф-Хирсхорна (потеря короткого плеча 4-й хромосомы) популяционная частота 1:100000

Внутриутробная гипоплазия,
микроцефалия,гипертелоризм,
широкий нос, ассимметрия черепа,
низко расположенные уши,
пороки сердца и почек у 50%,
задержка умственного развития

Синдром частичной трисомии по короткому плечу хромосомы 9 (9р+) - наиболее частая форма частичных трисомии

задержка роста, умственная отсталость,
микробрахицефалия, антимонголоидный разрез глаз,
энофтальм (глубоко посаженные глаза), гипертелоризм,
округлый кончик носа, опущенные углы рта, низко
расположенные оттопыренные ушные раковины с
уплощенным рисунком, гипоплазия (иногда дисплазия)
ногтей. Врождённые пороки сердца обнаружены у 25%
больных. Реже встречаются - эпикант, косоглазие,
микрогнатия, высокое арковидное нёбо, толстые губы,
короткая шея
Больные с синдромом 9р+ рождаютсяв СРОКПренатальная гипоплазия выражена умеренно (средняя
масса тела новорождённых 2900-3000 г). Жизненный
прогноз сравнительно благоприятный.
Больные доживают до пожилого и преклонного возраста.
Цитогенетика синдрома 9р+ многообразна. Значительная
часть случаев -
результат несбалансированных транслокаций (семейных
или спорадических),. Описаны и простые дупликации,
изохромосомы 9р.

Микроцитогенетические синдромы A:50 000-1:100 000 новорождённых).

синдромы, обусловленные незначительными
делециями или дупликациями строго определённых
участков хромосом. Соответственно их называют
микроделеционными и микродупликационными
синдромами.
Патологический процесс при некоторых из них
большинство случаев нерасхождения хромосом у человека
проявляется спорадически, можно предполагать, что оно в
определённой степени генетически детерминировано. Об этом
свидетельствуют следующие
факты.
1.Потомство с трисомией появляется у одних и тех же женщин
повторно с частотой не менее 1%.
2.Родственники пробанда с трисомией 21 или другими
анеуплоидиями имеют несколько повышенный риск рождения
ребёнка с анеуплоидией.
3.Кровное родство родителей может повышать риск трисомии у
потомства.
4.Частота зачатий с двойной анеуплоидией может быть выше,
чем предсказывается исходя из частоты отдельных анеуплоидий.
К биологическим факторам повышения риска нерасхождения
хромосом относится возраст матери, хотя механизмы этого
явления неясны

☺
☺
☺
☺
Цитогенетическое исследование, проводимое у супружеских
пар, позволяет выявить кариотипические факторы риска:
анеуплодию (в основном в мозаичной форме),
робертсоновские транслокации,
сбалансированные реципрокные транслокации,
кольцевые хромосомы, инверсии.
Степень повышения риска зависит от типа аномалии (от 1 до
100%): например, если у одного из родителей в
робертсоновскую транслокацию вовлечены гомологичные
хромосомы A3/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), то здорового
потомства у носителей таких перестроек быть не может.
Беременности будут заканчиваться либо спонтанными
абортами (во всех случаях транслокаций 14/14, 15/15, 22/22
и частично при транслокациях 13/13, 21/21), либо
рождением детей с синдромом Патау A3/13) или синдромом
Дауна B1/21).

Классификация хромосомной патологии базируется на нескольких принципах, учитывая которые можно дать точную характеристику

Таким образом, имеет значение то, какая структура вовлечена в патологический процесс (хромосома, сегмент)

Для диагностики такого заболевания достаточно проанализировать кариотип клеток какой-нибудь ткани. Если же мутация

Диагностика мозаичных хромосомных болезней весьма трудоемка, поскольку

Чаще родители имеют нормальный кариотип, а появление больного потомства является результатом мутации, возникшей

Несмотря на хорошую изученность клиники и

Учитывая изменение количества генетического материала можно сделать вывод, что патологические эффекты связаны и

Обнаруженные при данных заболевания биохимические

Всего при каждой болезни наблюдается от 30 до 80 различных нарушений и отклонений

Вариации в проявлении заболевания могут быть очень широкими: от летального исхода до незначительных

Синдром Дауна, трисомия по 21-й хромосоме - самая частая и наиболее хорошо изученная

Основную долю составляют случаи полной трисомии 21 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе.

Многие симптомы заметны уже при рождении ребенка и дальнейшем проявляются еще более отчетливо.

Наиболее важные из которых: уплощение профиля лица (90 %), отсутствие сосательного рефлекса (85

Больные с синдромом Дауна часто болеют пневмониями, тяжело переносят детские инфекции. У них

Лечебная помощь детям с синдромом Дауна многопланова и неспецифична. Врожденные пороки сердца устраняют

Синдром Патау- трисомия по 13-й хромосоме, выделен в самостоятельную нозологическую форму в 1960

Окружность черепа обычно уменьшена, лоб скошенный, низкий; глазные щели узкие, переносье запавшее, ушные

Клиническая диагностика основывается на сочетании характерных пороков развития. Однако решающий фактор в диагностике

Синдром Клайнфельтера относится к группе полисомий по половым хромосомам. Заболевание включает в

Вызываемый добавочной Х-хромосомой генетический дисбаланс проявляется клинически в период полового созревания в виде

Синдром Шерешевского-Тернера - единственная форма моносомии у живорожденных. Цитогенетика синдрома разнообразна. Более половины

Встречаются различные пороки сердечно- сосудистой системы и почек. Снижения интеллекта не отмечается, однако

Рост взрослых больных на 20-30 см ниже среднего. Лечение больных с синдромом Шерешевского-Тернера

Синдром кошачьего крика - частичная моносомия по короткому плечу 5-й хромосомы (5p-).

Клиническая картина синдрома довольно сильно варьируется у отдельных больных по сочетанию врожденных пороков

Выраженность клинической симптоматики меняется с возрастом. "Кошачий крик", мышечная гипотония, лунообразность лица с

Хромосомные и генные болезни человека

1. Методы выявления хромосомных заболевания.

2. Показания к кариотипированию

3. Нарушения генома и его последствия.

4. Гетероплоидии. Примеры.

5. Моносомии. Примеры.

6. Структурные изменения по хромосомам.

Хромосомные болезни - большая группа врожденных заболеваний обусловленных изменением структуры отдельных хромосом или их количества в кариотипе и характеризующихся множественными пороками развития. Два разных типа мутаций (хромосомные и геномные) составляющих основу этих заболеваний объединяют понятием "хромосомные аномалии". Данное направление в медицине включает в себя не только хромосомные болезни, но и внутриутробную патологию (спонтанные аборты, выкидыши), а также соматическую патологию (лейкозы, лучевая болезнь). На сегодняшний день известно около 1000 хромосомных аномалий, из которых более 100 форм описаны в виде синдромов.

Этиологическим фактором хромосомных болезней

являются все виды хромосомных мутаций (делеции, дупликации, инверсии, транслокации) и некоторые генные мутации (тетраплоидия, триплоидия и анэуплоидия). При этом из всех вариантов анэуплоидий у человека встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три -, тетра - и пентасомии), а из моносомий встречается только моносомия Х.

Классификация хромосомной патологии базируется на нескольких принципах, учитывая которые можно дать точную характеристику форме заболевания у

обследуемого индивида и его варианты. Первый принцип - этиологический,

подразумевает характеристику хромосомной или геномной мутации с учетом конкретной хромосомы. Форма хромосомной аномалии определяется типом геномной или хромосомной мутации с одной стороны, и индивидуальной хромосомой - с другой.

Таким образом, имеет значение то, какая структура вовлечена в патологический процесс (хромосома, сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток генетического материала). Клиническая картина не имеет существенного значения, поскольку при разных хромосомных аномалиях

имеется большая общность нарушений развития. Второй принцип состоит в определении типа клеток, в которых произошла мутация (в гаметах или зиготе). Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней, при которых все клетки организма несут унаследованную аномалию.

Для диагностики такого заболевания достаточно проанализировать кариотип клеток какой-нибудь ткани. Если же мутация возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления в одном из бластомеров, то развивается организм с клетками разной генетической (хромосомной) конституцией и формируется мозаичная форма болезни. Мозаичные формы могут совпадать по клинической картине с полными формами в случае, если число мутантных клеток составляет не менее 10 %.

Диагностика мозаичных хромосомных болезней весьма трудоемка, поскольку

требует изучения кариотипа большого числа клеток из разных тканей. Третий принцип - выявление поколения, в котором возникла мутация. Необходимо установить является эта аномалия спорадическим случаем (возникла в гаметах здоровых родителей) или это наследуемая форма. Наследуемой хромосомная патология будет в тех случаях, когда мутация присутствует во всех клетках организма, в том числе и в гонадах.

Чаще родители имеют нормальный кариотип, а появление больного потомства является результатом мутации, возникшей в одной из гамет.

Суммируя вышеизложенное можно сделать вывод, что для точной диагностики необходимо определить тип мутации, вовлеченную хромосому, форму патологии (полная или мозаичная) и место в ряду поколений (спорадический случай или наследуемая форма). Такая диагностика возможна только при цитогенетическом исследовании, проводимом у пациента и его родственников.

Несмотря на хорошую изученность клиники и

цитогенетики хромосомных болезней, их патогенез неясен даже в общих чертах.

Предполагается, что хромосомные аномалии вызывают нарушение общего генного баланса, результатом чего является декоординированность

в работе генов и расстройства регуляции на всех стадиях онтогенеза. Однако несбалансированность генотипа - это скорее условие, а не звено патогенеза. Общая схема развития сложных патологических процессов (биохимических и клеточных), реализующих хромосомные аномалии

в фенотип (клиническую картину) болезни, не разработана.

Учитывая изменение количества генетического материала можно сделать вывод, что патологические эффекты связаны и изменением числа структурных генов, кодирующих синтез белка (при трисомии их число увеличивается, при моносомии уменьшается). Однако изменение числа аллелей гена не всегда вызывает пропорциональное изменение продукции соответствующего белка. Кроме того, при хромосомных болезнях всегда существенно меняется активность других ферментов и белков, гены которых локализованы на не вовлеченной в дисбаланс хромосоме.

Наследственные болезни - заболевания человека, обусловленные хромосомными и генными мутациями. Их более 6000 Нередко ошибочно термины «наследственная болезнь» и «врожденная болезнь» употребляются как синонимы, однако врожденными болезнями называют те заболевания, которые имеются уже при рождении ребенка и могут быть обусловлены как наследственными, так и экзогенными факторами периода беременности.

При возникновении мутации в клетке на ранних стадиях онтогенеза, из неё будут развиваться ткани, все клетки которых будут нести в себе эту мутацию. Чем раньше возникает соматическая мутация, тем больше оказывается участок тела, несущий мутантный признак. У человека соматические мутации часто приводят к возникновению злокачественных опухолей. Рак молочной железы –результат соматических мутаций У человека соматические мутации часто приводят к возникновению злокачественных опухолей. Рак молочной железы –результат соматических мутаций Соматические мутации

Генеративные мутации 1.Моногенные - мутации в одном гене Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2% Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2% Обусловлены мутациями или отсутствием отдельных генов и наследуются в полном соответствии с законами Менделя Обусловлены мутациями или отсутствием отдельных генов и наследуются в полном соответствии с законами Менделя Клинические проявления возникают в результате отсутствия определенной генетической информации, либо реализации дефектной. Клинические проявления возникают в результате отсутствия определенной генетической информации, либо реализации дефектной. Альбинизм

1.1 Аутосомно-доминантные моногенные болезни Действие мутантного гена проявляется практически всегда Действие мутантного гена проявляется практически всегда Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Вероятность развития болезни в потомстве составляет 50%. Вероятность развития болезни в потомстве составляет 50%. В основе лежит нарушение синтеза структурных белков или белков, выполняющих специфические функции (например, гемоглобина) В основе лежит нарушение синтеза структурных белков или белков, выполняющих специфические функции (например, гемоглобина)

Наследственное заболевание соедини- тельной ткани, вызываемое множест- венными мутациями генов, проявля- ющееся изменениями скелета: высоким ростом с относительно коротким туловищем, длинными паукообразными пальцами (арахнодактилия), разбол- танностью суставов, часто сколиозом, кифозом, деформациями грудной клетки (ямка или киль), аркообразным небом. Характерны также поражения глаз. В связи с аномалиями сердечнососудистой системы средняя продолжительность жизни сокращена до 35 лет. Синдром Морфана

Высокий выброс адреналина, характерный для заболевания, способствует не только развитию сердечно-сосудистых, осложнений, но и появлению у некоторых лиц особой «силы духа» и умственной одаренности. Способы лечения неизвестны. Считают, что ею болели Паганини, Андерсен, Чуковский Арахнодактилия – удлинение суставов

Странное племя людей-страусов (сапади) в Центральной Африке отличает от прочих обитателей Земли удивительное свойство: на ногах у них только два пальца, и оба большие! Это именуется синдромом клешни. Оказалось, что на ступне сильно развит первый и пятый пальцы, второй, третий и четвертый напрочь отсутствовали (как будто бы их и вовсе не должно было быть!). Эта особенность закрепилась в генах племени и передается по наследству. Сапади - великолепные бегуны, они лазают по деревьям как обезьяны, перепрыгивая с одного дерева на другое. Кстати, ген, порождающий этот синдром, является доминантным, его достаточно иметь одному из родителей, и ребенок родится с уродством. Синдром клешни

Мутантный ген проявляется только в гомозиготном состоянии, а гетерозиготное состояние -, так называемый, «носитель» Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Родители больных детей фенотипически могут быть здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена Аутосомно-рецессивный тип наследования более характерен для заболеваний, при которых нарушена функция одного или нескольких ферментов, так называемый ферментопатий

Повреждение гена в 12 хромосоме. Сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявля- ющемуся, в частности, в виде нарушения умственного развития. При своевременной диагностике патологических изменений можно полностью избежать, если с рождения и до полового созревания огра- ничить поступление в орга- низм фенилаланина с пищей. Фенилкетонурия Главное – строгая диета! Позднее начало лечения хотя и даёт определённый эффект, но не устраняет развившихся ранее необратимых изменений ткани мозга

Серповидно-клеточная анемия Эритроциты, несущие гемоглобин S вместо нормального гемогло- бина А, под микроскопом имеют характерную серпообразную форму (форму серпа), за что эта форма гемоглобинопатии и получила название серповидноклеточной анемии. Эритроциты, несущие гемоглобин S, обладают пониженной стойкостью и пониженной кислород-транспортирую- щей способностью S-гемоглобин A -гемоглобин

Прогерия Прогерия (греч. progērōs преждевременно состарившийся) патологическое состояние, характеризующееся комплексом изменений кожи, внутренних органов, обусловленных преждевременным старением организма Прогерия (греч. progērōs преждевременно состарившийся) патологическое состояние, характеризующееся комплексом изменений кожи, внутренних органов, обусловленных преждевременным старением организма

Я начал стареть, жизнь и так коротка. У многих людей она, как река – Несется куда-то в манящую даль, Даруя то радость, то скорбь, то печаль. Моя же подобна скале с водопадом, Что падает с неба серебряным градом; Той капле, которой секунда дана, Лишь чтобы разбиться о камни у дна. Но зависти нет к могучей реке, Что ровно течет по тропе на песке. Удел их один, – закончив скитанья, Покой обрести в морях состраданья. Пусть век мой не долог, судьбы не боюсь, Ведь, в пар превратясь, вновь к небу вернусь. 29сентября2000 года Бычков Александр Ашанти 7 лет с мамой.

Гемофилия Гемофилия наследственное заболевание, характеризующееся снижением или нарушением синтеза факторов свертывания крови. Обычно болезнью страдают мужчины, женщины же выступают как носительницы гемофилии. Самой известной носительницей гемофилии в истории была английская королева Виктория, передавшая дефектные гены двум дочерям и сыну Леопольду, а в дальнейшем внукам и правнукам, включая российского цесаревича Алексея Николаевича, мать которого царица Александра Федоровна была носительницей гена гемофилии. Королева Виктория

Возникают вследствие изменения числа или структуры хромосом. При каждом заболевании наблюдается типичный кариотип и фенотип (например, синдром Дауна – трисомия 21, кариотип 47). Хромосомные болезни встречаются значительно чаще моногенных и составляют 12% от всех мутаций Возникают вследствие изменения числа или структуры хромосом. При каждом заболевании наблюдается типичный кариотип и фенотип (например, синдром Дауна – трисомия 21, кариотип 47). Хромосомные болезни встречаются значительно чаще моногенных и составляют 12% от всех мутаций

Примеры болезней синдром Шерешевского-Тернера (нехватка Х у женщин - ХО) Синдром Дауна (трисомия 21-ХХХ) Синдром Клайнфельтера (лишняя Х у мужчин - ХХУ) Синдром «кошачьего крика» (утрата фрагмента пятой хромосомы) Синдром Патау (трисомия 13- ХХХ) Синдром Эдвардса (трисомия 18-ХХХ)

Синдром Дауна Болезнь, обусловленная аномалией хромосомного набора (трисомией 21 пары аутосом), основными проявлениями которой являются умственная отсталость, своеобразный внешний облик больного и врожденные пороки развития На ладони часто обнаруживают поперечную складку Частота 1 на 700 новорожденных.

Утрата фрагмента 5 хромосомы. При этом синдроме наблюдается характерный плач ребёнка, напоминающий кошачье мяу- канье, причиной которого является изме- нение гортани. Частота синдрома пример- но 1: Соотношение полов М1: Ж1,3. Синдром кошачьего крика web-local.rudn.ru Синдром Патау Характерным осложнением беременности при вынаши- вании плода с синдромом Патау является многоводие: оно встречается почти в 50% случаев. При синдроме Патау (трисомия 13) наблюдаются тяжелые врожденные пороки. web-local.rudn.ru

Заболевания обусловлены полимерным характером взаимодействия генов или сочетанием взаимодействия нескольких генов и факторов среды (мультифакториальные заболевания). Полигенные болезни не наследуются по законам Менделя. Для оценки генетического риска используют специальные таблицы некоторые злокачественные новообразования, пороки развития, а также предрасположенность к ИБС, сахарному диабету и алкоголизму, расщепление губы и неба, врожденный вывих бедра, шизофрения, врожденные пороки сердца wos-l.ru

В ДНК митохондрий 37 генов, они участвуют в выработке энергии, следовательно заболевания, связанные с мутациями в митохондриальных генах, вызывают энергетический дефицит в клетках. При зачатии эмбрион получает свои митохондрии из материнской яйцеклетки (отцовские гибнут). 4. Митохондриальные мутации

Факторы риска Физические факторы (различные виды ионизирующей радиации, ультрафиолетовое излучение, электромагнитные излучения) Химические факторы (инсектициды, гербициды, наркотики, алкоголь, некоторые лекарственные препараты и др.вещества) Биологические факторы (вирусы оспы, краснухи, ветряной оспы, эпидемического паротита, гриппа, кори, гепатита. Возраст женщины старше 35 лет, родственные браки, наличие генетических заболеваний в семье).

В Женской консультации: Встать на учет в женской консультации как можно раньше! Оптимально – 6-10 недель беременности Перинатальный скрининг 1 триместра – толщина воротникового пространства плода в недель (норма до 3 мм) и анализ уровня гормонов крови недель: УЗИ и уровень в крови ХГЧ и АФП – матема- тически рассчитывается риск с. Дауна, с.Эдвардса и пороков невральной трубки недели: качественное УЗИ –видимые аномалии развития плода Дополнительно консультация генетика: Клинико-генеалогический метод – анализ характера родственных связей, возраста родителей, наличия больных детей Цитогенетический метод – определение изменений в хромосомном аппарате, пренатальная диагностика – анализ амниотической жидкости Биохимический метод – анализ показателей крови и мочи для диагностики наследственных болезней обмена Профилактика Взятие пробы амниотической жидкости

Лечение Диетотерапия Заместительная терапия Удаление токсических продуктов обмена веществ Воздействие на синтез ферментов Исключение некоторых лекарств (барбитуратов, сульфаниламидов и др.) Хирургическое лечение Сегодня активно развивается новый метод – генная терапия. С помощью этого метода дефектные гены могут быть заменены «здоровыми» и болезнь может быть прекращена в результате устранения причины (дефектного гена). Генная терапия

Походиев Александр

Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных болезней с множественными врожденными пороками развития. В их основе лежат хромосомные или геномные мутации. Эти два разных типа мутаций для краткости объединяют термином «хромосомные аномалии».

Нозологическое выделение по меньшей мере трех хромосомных болезней как клинических синдромов врожденных нарушений развития сделано до установления их хромосомной природы.

Наиболее часто встречающаяся болезнь, трисомия 21, клинически была описана в 1866 г. английским педиатром Л. Дауном и получила название «синдром Дауна». В дальнейшем причина синдрома не раз подвергалась генетическому анализу. Высказывались предположения о доминантной мутации, о врожденной инфекции, о хромосомной природе.

Скачать:

Подписи к слайдам:

Хромосомные болезни
Хромосомные болезни
- наследственные заболевания, обусловленные изменением числа или структуры хромосом.
К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом.
Статистика
В настоящее время у человека известно более 700 заболеваний, вызванных изменением числа или структуры хромосом.
Около 25 % приходится на
аутосомные

трисомии
, 46 % - на патологию половых хромосом.
Структурные перестройки составляют 10,4 %.
Среди хромосомных перестроек наиболее часто встречаются
транслокации
и
делеции
.
Работу выполнил
Ученик 9 А класса
Походиев

Александр
Хромосомные болезни
Синдром Эдвардса
трисомия по 18 хромосоме, нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины деформированы; 60% детей умирают в возрасте до 3-х месяцев, до года доживают лишь 10%, основной причиной служит остановка дыхания и нарушение работы сердца.
Синдром Патау
трисомия по 13 хромосоме, характеризуется множественными пороками развития,
идиотией
, часто - полидактилия, нарушения строения половых органов, глухота; практически все больные не доживают до одного года;
Болезни, обусловленные нарушением числа хромосом
синдром Дауна - трисомия по 21 хромосоме, к признакам относятся: слабоумие, задержка роста, характерная внешность, изменения дерматоглифики;